一文懂 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰诊疗审计深入研究所的 van Zeijl 最将近对黏膜癌的（最初）特别设计疗法来进行了该系统综述，评论公开发表在 European Journal of Surgical Oncology。

拉丁美洲每年有数万人死于黏膜癌，其发患数万人仍急遽增长，现阶段 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年求准确数万人分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年求准确数万人为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，动手术仍是疗法的开端，但无论如何改进术式，无论如何运用于动手术都很难更进一步大幅提更高求准确数万人，需要借助特别设计疗法策略。

该系统靶向疗法和特异性疗法已被表明有效，深入研究者检索了从 2000 年 1 年末到 2016 年 3 年末 I 到 III 期可动手术黏膜癌的特别 II/III 期疗程，以风险评估（最初）特别设计疗法对长期官能黏膜癌的。

特别设计疗法

特别设计疗法的疗程主要集里面在集中于淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求准确数万人 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，部分疗程针对长期官能 II 期病患或 IV 期病患。疗法方式有数疗程、特异性疗法、干扰素、抗生素、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 用药（参见平面图 1）。

平面图 1 黏膜癌该系统疗法的蓬勃发展

1． 疗程

尽管催解构将数万人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是集中于官能黏膜癌的常规疗法方案，里面位求生存为 5.6～11 年末。由于既往深入研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待更进一步深入研究。

2． 特异性疗法

特异性疗法是通过转录病患特异性该系统、增强特异性；也来对防癌症，应将用机遇更佳。由于黏膜癌是特异性原官能最强的癌症之一，将近数十年该领域深入研究为广泛， 1995 年干扰素 a（IFNa）被审批使用特别设计疗法，2011 年开始特异性需将用药日益兴起，这些特异性疗法有更更高的催解构将数万人、短的无患求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 干扰素

IFNa 疗法中后期黏膜癌的真实感并未给与表明，FDA 审批 IFNa 使用特别设计疗法是基于 1995 美国中部协作组的一项随机相异 实验（RCT），该实验推测更高静脉注射 IFNa 必需加长无患求生存（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相较较小（n = 280）且深入研究推测用药危险官能极好。之后的 RCTs 和其他深入研究都未表明 IFNa 能加长远期无集中于求生存（DMFS）和 OS。

该用药存在争议的另一个状况就是其导致的危险官能效用导致降低了病患的求生存低质量。未来深入研究应将致力于识别正因如此于 IFN 疗法的亚组一些人，以避免无获益一些人不能接受不必要的疗法。现阶段发现PEG（IFN-a-2b）似乎能加长 IIb/III-N1 期和细菌感染型病患的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在来进行或已顺利进行的长期官能黏膜癌特别设计疗法的 III 期疗程

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b相异观察官能深入研究起点OS, RFS, QoL, 危险官能精神状态R顺利进行时间段20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹单防

相异1年更高静脉注射重组IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 危险官能

精神状态

C

顺利进行时间段

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹单防

相异

诊疗实验

起点

OS, RFS, QoL, 危险官能

精神状态

F

顺利进行时间段

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母单防

相异

1 年更高静脉注射重组 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 危险官能

精神状态

R

顺利进行时间段

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母单防

相异

诊疗实验

起点

OS, RFS

精神状态

R

顺利进行时间段

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹单防和诊疗实验匹配纳武单防

相异

1 年纳武单防和诊疗实验匹配伊匹单防

起点

OS, RFS

精神状态

C

顺利进行时间段

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

相异

诊疗实验

起点

OS, RFS, QoL, 安全官能

精神状态

C

顺利进行时间段

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

处理事件

1 年多达迪罗尼或曲美替尼

相异

诊疗实验

起点

OS, RFS, 安全官能

精神状态

C

顺利进行时间段

2018

备注

R-招募，C-暂停，F-顺利进行，PEG-PEG解构，IFN-干扰素，

OS-总求生存，RFS-无患求生存，QoL-求生存疗法

2) 抗生素

黏膜癌抗生素可诱发间歇官能的特异性催解构将以阻止集中于。黏膜癌特异性细胞理解多种相异的特别防原，最难得的抗生素是能包含所有特别防原外防原递呈特异性细胞（APC）识别并诱发充分的特异性；也。以前防原异质官能和诱发的低剂量相较过强，此时抗生素可能亦会更好地充分发挥效用。

利用complex特异性细胞导致的抗生素是值得注意的形体疗法，但制备这些抗生素耗时较长，这给同种则有抗生素的应将用遗留下来了自由空间。既往疗程推测现阶段的同种则有抗生素的很差，有些甚至可能亦会有益，而complex抗生素机遇更佳，2014 年 Wilgenhof 等利用complex树突状特异性细胞（DC）疗法 III/IV 期术后病患，6.4 年里面位随访期过后有 1/3 病患无患求生存且超过 50% 的病患存活。

3) 防 CTLA-4 防体

特异性细胞危险官能 T 特异性细胞特别防原 4（CTLA-4）是特异性需将受体用药，CTLA-4 建构 APC 能抑制 T 特异性细胞功能，进而强解构病患自身的特异性催解构将。伊匹单防可以受阻 CTLA-4 效用，促使 T 特异性细胞诱发和抑制。诊疗医师需要警惕伊匹单防的副效用，最相似的不良催解构将有数消解构不良、胃炎、内分泌该系统副催解构将（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红疹和重度眩晕。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均推测伊匹单防显著大幅提更高 III-IV 期病患里面位 OS，28.5% 的病患疾患给与了操纵。因此拉丁美洲保健食品管理局（EMA）于 2011 年审批伊匹单防使用 III 和 IV 期不能不动手术黏膜癌病患的疗法。现阶段有数项疗程仍在来进行，以深入研究相异静脉注射伊匹单防针对相异已确定病患的。

4) 防 PD-1 防体

程序官能遇害受体-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是特异性细胞表面的 T 特异性细胞共抑制受体。短时间段民间组织里面 PD-1 与其配体 PD-L1 建构后必需抑制主因的特异性；也，保有特异性耐受。黏膜癌特异性细胞理解 PD-L1 必需抑制 T 特异性细胞诱发和抑制，防 PD-1 防体必需受阻这一效用。

相比伊匹单防，防 PD-1 防体的副效用较再加牵涉到但危险官能非常，主要的副效用有数消解构不良、胃炎、丙型肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾患、流行官能感冒、更高血压减退以及红疹、瘙痒症等黏膜危险官能催解构将。

2015 年 EMA 审批防 PD-1 防体纳武单防和帕母单防使用疗法不能不动手术的 IIIc 和 IV 期黏膜癌，同年 FDA 审批联合应将用纳武单防和伊匹单防疗法中后期黏膜癌。深入研究表明纳武单防显著大幅提更高 BRAF 野生型病患的 OS 和 PFS，随后数据分析民间组织起来了数项特别疗程尤其防 PD-1 防体与防 CTLA-4 防体或 IFNa 的，以及防 PD-1 防体使用可动手术中后期黏膜癌病患的，现阶段实验仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 用药

约 50% 的黏膜癌病患存在 BRAF 特异官能，特异官能与日照有关。转录的生物合成嘌呤 BRAF 通过转录丝裂原诱发受体嘌呤（MAPK）闭环在特异性细胞抑制里面充分发挥重要效用，而 MEK 是 MAPK 闭环沿河的酪氨酸嘌呤。

深入研究推测 BRAF 用药威罗菲尼和多达迪罗尼必需归因于 III-IV 期 BRAF 特异官能的病患导致强烈的；也，但 6～8 年末后病患亦会出现脑膜炎和疾患成果，这种脑膜炎部分是由于 BRAF 如此一来转录或 MEK 特异官能（参见平面图 2）。

联合应将用 BRAF 用药和 MEK 用药必需加长 PFS 和 OS，增加催解构将数万人。相似的用药副催解构将有数关节痛、眩晕、黏膜炎、恶心和消解构不良，BRAF 用药还能归因于凝负面影响，如红疹、乳胶、主因1]，甚至黏膜。

平面图 2 BRAF 用药牵涉到脑膜炎的原理

最初特别设计疗法

最初特别设计疗法不仅能优解构实体的更高血压，还能大幅提更高动手术动手术数万人和局部操纵数万人，其必需通过监测催解构将和术后患理来进行风险评估，对最初特别设计疗法不；也的病患可以改用更合适的处理事件。长期官能黏膜癌的最初特别设计疗法还处在以前阶段，以特异性疗法集中于，有数干扰素、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 用药、T-VEC，特别疗程仍在来进行里面。

（T-VEC 是一种溶瘤患毒，2016 年被审批使用疗法中后期黏膜癌。T-VEC 必需在特异性细胞里面复制并刺激这些特异性细胞导致粒特异性细胞-巨噬特异性细胞邻接刺激因子（GM-CSF），当这些特异性细胞裂解时 GM-CSF 被拘禁。）

小结

（最初）特别设计疗法在中后期黏膜癌的更佳引起了为广泛的瞩目，大家都在翘首期待 III 期疗程的实验者结果，鉴于初期实验观察到的不良事件导致影响病患生活低质量，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存低质量的风险评估。

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编辑： 汪宇慧