一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助疗程

荷兰临床核算研究工作所的 van Zeijl 近期对乳癌的（最初）主要用途复发透过了的系统综述，文中登载在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲各国每年有数万人死于乳癌，其肾癌仍逐年上升，迄今 IIa-c 期和 III 期病变的 5 年共存率共五 55～80% 和 40～78%，IV 期病变的 1 年共存率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病变，切除仍是复发的基石，但无论如何改进术式，仅仅改用切除都很难有利于减低共存率，不能借助主要用途复发技术手段。

的系统靶向复发和免疫细胞内疗法已被推测有效，研究工作成果检索了从 2000 年 1 年末到 2016 年 3 年末 I 到 III 期可切除乳癌的涉及 II/III 期临床检验，以分析（最初）主要用途复发对极高风险乳癌的。

主要用途复发

主要用途复发的临床检验主要集中的在重新分配腹腔 ≥ 1.0 mm 且 10 年共存率 ≤ 50% 的 III 期术后的病变，部份临床检验针对极高风险 II 期病变或 IV 期病变。复发方式将有数复发、免疫细胞内复发、抗病原、抑制生素、抑制 CTLA-4 免疫细胞内球细胞内、抑制 PD-1 免疫细胞内球细胞内、BRAF 和 MEK 类固醇（参见所示 1）。

所示 1 乳癌的系统复发的发展

1． 复发

尽管反应该会率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是重新分配机能性乳癌的标准复发方案，中的位共存为 5.6～11 年末。由于既往研究工作样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待有利于研究工作。

2． 免疫细胞内复发

免疫细胞内疗法是通过过氧化物病变免疫细胞内的系统、增强免疫细胞内转发来对抑制结核病，应该用脆弱性良好。由于乳癌是免疫细胞内原机能性最强者的结核病之一，近数十年该领域研究工作广为， 1995 年抗病原 a（IFNa）被审批用作主要用途复发，2011 年开始免疫细胞内极高级别类固醇逐渐兴起，这些免疫细胞内疗法有更佳的反应该会率、更长的无病共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 抗病原

IFNa 复发后期乳癌的真实感并未得到推测，FDA 审批 IFNa 用作主要用途复发是基于 1995 英美两国东部协作组的一项随机折衷 检验（RCT），该检验表明极高mg IFNa 并不需要延展无复发共存（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相比大得多（n = 280）且研究工作表明制剂疗效不强。之后的 RCTs 和其他研究工作都没能推测 IFNa 能延展远期无重新分配共存（DMFS）和 OS。

该制剂存在争议的另一个原因就是其严重的疗效主导作用严重降低了病变的共存低质量。未来研究工作应该致力于识别受益于 IFN 复发的亚组许多人，以避免无获益许多人接受不必要的复发。迄今注意到聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延展 IIb/III-N1 期和溃疡型式病变的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在透过或已顺利透过的极高风险乳癌主要用途复发的 III 期临床检验

1NCT01502696有系统T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b折衷观察机能性研究工作起点OS, RFS, QoL, 疗效长间隔时间R顺利透过间隔时间20202NCT01274338有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹类制剂

折衷1年极高mg改组IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 疗效

长间隔时间

C

顺利透过间隔时间

2018

3

NCT00636168

有系统

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹类制剂

折衷

治疗法

起点

OS, RFS, QoL, 疗效

长间隔时间

F

顺利透过间隔时间

2015

4

NCT02506153

有系统

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母类制剂

折衷

1 年极高mg改组 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 疗效

长间隔时间

R

顺利透过间隔时间

2020

5NCT02362594有系统

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母类制剂

折衷

治疗法

起点

OS, RFS

长间隔时间

R

顺利透过间隔时间

2023

6

NCT02388906

有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹类制剂和治疗法最简单纳武类制剂

折衷

1 年纳武类制剂和治疗法最简单伊匹类制剂

起点

OS, RFS

长间隔时间

C

顺利透过间隔时间

2019

7

NCT01667419

有系统

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

折衷

治疗法

起点

OS, RFS, QoL, 耐用机能性

长间隔时间

C

顺利透过间隔时间

2020

8

NCT01682083

有系统

III

样本量

852

处理过程

1 年远超迪罗尼或曲美替尼

折衷

治疗法

起点

OS, RFS, 耐用机能性

长间隔时间

C

顺利透过间隔时间

2018

栏中的

R-招募，C-关闭，F-顺利透过，PEG-聚乙二醇化，IFN-抗病原，

OS-总共存，RFS-无复发共存，QoL-共存复发

2) 抑制生素

乳癌抑制生素可作用于持续机能性的免疫细胞内反应该会以阻止重新分配。乳癌细胞内表远超多种不同的涉及抑制原，最难得的抑制生素是能包含所有涉及抑制原供抑制原递呈细胞内（APC）识别并作用于充分的免疫细胞内转发。20世纪抑制原异质机能性和作用于的免疫细胞内抑制相比较弱，此时抑制生素显然更好地与此相反。

利用其会细胞内消除的抑制生素是的现代式的个体化复发，但制备这些抑制生素耗费很长，这给同种都是抑制生素的应该用留下了空间。既往临床检验表明迄今的同种都是抑制生素的欠佳，有些甚至显然有害，而其会抑制生素脆弱性良好，2014 年 Wilgenhof 等利用其会锥状状细胞内（DC）复发 III/IV 期术后病变，6.4 年中的位随访期过后有 1/3 病变无病共存且至更少 50% 的病变存活。

3) 抑制 CTLA-4 免疫细胞内球细胞内

细胞内疗效 T 细胞内涉及抑制原 4（CTLA-4）是免疫细胞内极高级别细胞因子类固醇，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 细胞内机能，进而扩大病变自身的免疫细胞内反应该会。伊匹类制剂可以绕过 CTLA-4 主导作用，促进 T 细胞内重置和抑制。临床主治医师需要警惕伊匹类制剂的高血压该，最常见的高血压该会有数咳嗽、极高血压、遗传机能性的系统副反应该会（如垂体机能消退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、咳嗽和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均表明伊匹类制剂显著减低 III-IV 期病变中的位 OS，28.5% 的病变疾病得到了控制。因此欧洲各国药品管理局（EMA）于 2011 年审批伊匹类制剂用作 III 和 IV 期不可切除乳癌病变的复发。迄今有数项临床检验仍在透过，以研究工作不同mg伊匹类制剂针对不同有系统病变的。

4) 抑制 PD-1 免疫细胞内球细胞内

程序机能性失踪细胞内-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞内表面的 T 细胞内共抑制细胞因子。正常有组织中的 PD-1 与其羰基 PD-L1 结合后并不需要抑制过度的免疫细胞内转发，保持免疫细胞内耐受。乳癌细胞内表远超 PD-L1 并不需要抑制 T 细胞内重置和抑制，抑制 PD-1 免疫细胞内球细胞内并不需要绕过这一主导作用。

相比伊匹类制剂，抑制 PD-1 免疫细胞内球细胞内的高血压该较更少发生但疗效相当，主要的高血压该有数咳嗽、极高血压、肝炎甚至胰脏、遗传机能性疾病、鼻窦炎、预后消退以及咳嗽、瘙痒症等皮肤疗效反应该会。

2015 年 EMA 审批抑制 PD-1 免疫细胞内球细胞内纳武类制剂和帕母类制剂用作复发不可切除的 IIIc 和 IV 期乳癌，年末 FDA 审批联合应该用纳武类制剂和伊匹类制剂复发后期乳癌。研究工作推测纳武类制剂显著减低 BRAF 野生型式病变的 OS 和 PFS，随后工程技术筹划了数项涉及临床检验尤其抑制 PD-1 免疫细胞内球细胞内与抑制 CTLA-4 免疫细胞内球细胞内或 IFNa 的，以及抑制 PD-1 免疫细胞内球细胞内用作可切除后期乳癌病变的，迄今检验仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

约 50% 的乳癌病变存在 BRAF 突变，突变与日照有关。过氧化物的生物合成趋化因子 BRAF 通过过氧化物丝裂原重置细胞内趋化因子（MAPK）移动式在细胞内抑制中的充分发挥重要主导作用，而 MEK 是 MAPK 移动式南岸的过氧化物趋化因子。

研究工作表明 BRAF 类固醇威罗菲尼和远超迪罗尼并不需要诱发 III-IV 期 BRAF 突变的病变消除强烈的转发，但 6～8 年末后病变会消失青霉素和疾病进展，这种青霉素部份是由于 BRAF 于是又过氧化物或 MEK 突变（参见所示 2）。

联合应该用 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇并不需要延展 PFS 和 OS，增加反应该会率。常见的制剂副反应该会有数关节痛、疲劳、肥大、恶心和咳嗽，BRAF 类固醇还能诱发肤负面影响，如咳嗽、光敏、过度对角，甚至皮肤。

所示 2 BRAF 类固醇发生青霉素的原理

最初主要用途复发

最初主要用途复发不仅能改善对等的预后，还能减低切除切除率和局部控制率，其并不需要通过监测反应该会和术后病理透过分析，对最初主要用途复发不转发的病变可以改用更合适的处理过程。极高风险乳癌的最初主要用途复发还处在20世纪阶段性，以免疫细胞内复发兼有，有数抗病原、抑制 CTLA-4 免疫细胞内球细胞内、抑制 PD-1 免疫细胞内球细胞内、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，涉及临床检验仍在透过中的。

（T-VEC 是一种溶瘤病原，2016 年被审批用作复发后期乳癌。T-VEC 并不需要在细胞内中的粘贴并激发这些细胞内消除粒细胞内-吞噬细胞内为中的心激发因子（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）主要用途复发在后期乳癌的良好引起了广为的重视，大家都在翘首期待 III 期临床检验的验证结果，鉴于末期检验观察到的不良事件严重威胁病变社会生活低质量，在重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视共存低质量的分析。

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编辑： 汪宇慧